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科學家用無菌小鼠來研究缺乏微生物組或者選擇性給予某種特定菌群是如何改變小鼠行為和大腦功能的，而這無法在人體上研究。無菌小鼠被關在隔離室中，負責操作的技術員要像在生物危害室一樣穿連體衣。像所有小鼠研究一樣，把結果外推到人身上是個艱巨的任務。對無菌小鼠來說尤其是這樣，因為它們的大腦和免疫系統發育并不完全，而且比正常小鼠更加活躍、膽大。

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十年前，現任日本九州大學內科學教授的Nobuyuki sudo所領導的團隊將無菌小鼠放在了一個很窄的管子里，1小時后測試小鼠的應激激素水平。結果發現，無菌小鼠比正常小鼠分泌的應激激素更多。這些激素由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌，而這一通路在無菌小鼠中是功能異常的。更為重要的是，研究人員還發現，僅用一種微生物——嬰兒雙歧桿菌對小鼠進行預處理就能夠誘導出正常的激素反應。這一結果第一次表明，腸道菌群能夠影響大腦對壓力的反應，同時提示，益生菌可能會給大腦功能帶來有益影響。加州大學神經生物學應激中心主任、胃腸道學家Emeran Mayer說：“這一領域由此得以真正開啟”。

同時，在加拿大麥克馬斯特大學，由微生物學家Premsyl Bercik和胃腸道學家Stephen Collins領導的研究小組發現，如果他們給無菌小鼠的腸內植入來自另一品系小鼠腸道的細菌，那么“受體”小鼠就可能表現出“供體”小鼠的某些特性。原本膽小的小鼠可能會變得更具探索性，而原本膽大的小鼠可能會變得不安和害羞。這些趨勢說明，腸道菌群與大腦的相互作用能夠引起焦慮和精神障礙。

Bercik 和Collins最初關注的是微生物如何影響腸道疾病，繼而他們才開始研究腸道-大腦的關系。腸道疾病患者往往伴隨精神方面的問題，如焦慮、抑郁，這并不能完全用生病引起的情緒反應來解釋。將腸易激綜合征患者的腸道內容物移植給無菌小鼠后，小鼠也出現了很多相似的胃腸道癥狀——腸漏、免疫系統被激活并且產生了促炎代謝物，很多代謝物對神經系統有影響。此外通過看小鼠從一個略高的平臺上往下跳的意愿，發現小鼠還表現出了焦慮行為。

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